超级病菌ndm-1的超级分析

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      今天看了网易新闻,说一个比利时男子已经成为“超级病菌”死亡的第一人(http://discover.news.163.com/10/0816/09/6E6TVRDF000125LI.html),说了一种抗生素是克里斯汀(与暮光之城的女主角名字相同)对付此病还是没有很明显的效果,美女+超级抗生素对超级病毒都无效啊,看样子,美女连病毒都不如,哈哈,遂找到一篇关于此病毒分析的文章,转载如下,以飨读者。

 

        首先先说明一下超级细菌的情况。抗药性细菌引发的疾病是全球性问题,在NDM-1没有出现以前,其中威胁最大的是耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA),它们都是普通抗生素无法对付的“超级细菌”。 其中VRE从名字就可以知道,万古霉素对它是没有效果的,而MRSA对众多抗生素都具备抗性,唯独对万古霉素是敏感的。这两种已经存在的超级细菌是完全不同于8.11日在 the lancet论文发表的NDM-1的。他们不仅概念不同,而且可能引起的致病范围和严重程度是完全不同的,可是这次很多媒体大幅报道了万古霉素对最近刚刚出现的NDM-1的作用,混淆了超级细菌和ndm-1的概念,我衡量再三写下此文,希望能有几人看到,对大众有所帮助。 

          以上所说两种超级细菌早已存在。但是这次《柳叶刀》杂志提出的超级细菌是不同与以上两种的,其实这不是细菌,而是一种内酰胺酶。 新德里金属-β-内酰胺酶1。简称NDM-1.这是一种能使细菌产生对替加环素(en:tigecycline)与克里斯汀(en:colistin)之外,包括广效抗生素碳青霉烯类(en:carbapenem)等抗生素产生耐药性的DNA质粒;甚至对部分患者来说,所有抗生素皆无效用,因此携带这种基因的细菌在2010年发现当时的新闻报道中被称之为“超级细菌”。它能生成一种叫做碳青霉烯酶的β-内酰胺酶。目前没有开发专门针对NDM-1的药物。至今已发现一些克雷伯氏肺炎菌和大肠杆菌的菌株携带有此基因,但是该基因可以通过基因水平转移从一个菌株转移到另一个。   

           目前发现携带此基因的克雷伯氏肺炎菌和大肠杆菌,都属于革兰氏阴性菌,这种病菌一般对先锋霉素、氨基糖类(链霉素、庆大霉素、卡那霉素等)、氯霉素、多粘菌素等敏感。但是易于耐药。当他们携带这种基因以后,将会只对替加环素和硫酸粘杆菌素(colistin)具有相对敏感效果。其他抗生素包括非常新型的碳青霉烯类的广谱抗生素都是对携带这种基因片段的细菌无效的。 

           替加环素英文名Tigecycline,tygacil  别名 9-叔丁基甘氨酰氨基米诺环素,丁甘米诺环素  化学名 (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-双(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺  CAS RN:220620-09-7  本品是一种新型的广谱活性的静脉注射用抗生素,对有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性,是首个被批准用于临床的静脉内给药的甘氨酰环素类抗生素。其结构与四环素类药物相似。2005年6月美国FDA批准用于成人复杂皮肤及软组织感染(cSSSLs)和成人复杂的腹内感染,包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。 本品在国内尚处于临床研究,申报生产阶段。应当注意到,替加环素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也是有活性,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌就是文章开头提到的MRSA.也就是说目前替加环素会MRSA和已知的携带ndm-1的菌株均具备活性。

           这点需要各位读者注意了。在药物的选择上,替加环素可能更具备优越性。因为替加环素已经被FDA批准些临床治疗。

           Colistin又名polymyxinE为属于锁环状多胜肽、带阳性电荷抗生素,含有colistinA、colistin B二种成分。其有类似阳离子清洁剂功效,作用在革兰氏阴性杆菌细胞膜上的磷脂质(phospholipids)和酯多醣(lipopolysaccharides),破坏细胞膜通透功能,使细胞质内容物泄流而达杀菌效果。Colistin对革兰氏阴性菌如Pseudomonas aeruginosa、AB菌引起之疾病有效,Colistin因为毒性的关系,已经有许多年未被用来治疗革兰氏阴性菌的感染症,传统上认为colistin比其它抗生素的效果差,因为多重抗药性格兰氏阴性菌的问题越来越严重,且常造成严重感染,可以对抗这些抗药性菌株的新抗生素短缺,使得polymyxins这种老药再被重新评估10。

           Bukhary等人报告ㄧ位严重院内感染MDRAB而导致脑膜炎的23岁年轻女性,该患者的血液及脑脊液中接培养出MDRAB,以高剂量imipenem, ciprofloxacin 及全身性的colistin治疗无效后改由脑室投予colistin 125,000 units每天二次,连续使用三周,病患反应良好,且未发现任何副作用11。

           Michalopoulos等人曾以连续输注的方式注射colistin(2 MU/24 h)成功治疗ㄧ位41岁A. baumannii菌血症的患者,该患者培养出的菌种为多重抗药性(只对colistin呈敏感性),除此之外,该病患在住院期间亦对多种药物过敏,因此连续输注colistin为其救命治疗方式,病患经该治疗后多重抗药性菌血症消失,且未出现与其它抗生素有交叉过敏(cross-reactivity)现象12。

           Colistin可分布到肝、肾、心、肌肉及肺部,但其无法通过血脑障壁(在非发炎性脑膜)。Colistin由肾脏代谢,故在肾脏功能不良病患需减量。肾功能正常病患给药剂量为2.5-5.5mg/kg/day IV或IM,分2-4次给予;此外,为了预防colistin所造成的肾毒性,亦有学者将colistin以nebulizer液体吸入的方式投予,该投药方式非为FDA所核可之使用途径,该药的分解产物会对肺部造成直接的伤害,而发生危及生命的严重副作用,因此建议使用该投药方法时,于给药前再以生理食盐水进行配制,然后立刻以nebulizer使用,须避免久置,以防出现colistin的分解产物13。

           最近的研究报告指出polymyxins造成肾毒性的发生率及严重度并无以往的研究报告那样常见,也较轻微,立即停药症状即可缓解,避免并用肾毒性和/或神经毒性的药物,注意剂量的调整,小心处理体液及电解质不平衡的问题及使用重症照护设备等因素都有可能使先前研究资料的结果与目前的研究结果不一致  

           可见colistin是因为窄谱抗生素的,针对革兰氏阴性菌的特点,在这次抗生素的评比中脱颖而出,因为其毒性本被人们舍弃在一个角落,这次因为ndm-1的出现它再次被科学家所青睐。   

           给大家说明了这些之后,是希望大家明白超级细菌的由来和目前对携带NDM-1的超级细菌们尚且有效的抗生素。可笑的是,一些行业分析师们,竟然大幅报道渲染了万古霉素,不知道这些人是怎样成为行业分析人员的或者有其他的目的。万古霉素是对厌氧菌和革兰氏阴性无效的,而目前发现的携带NDM-1的细菌克雷伯氏肺炎菌和大肠杆菌均为革兰氏阴性菌。一些基本的常识都没有搞清楚就去误导或者愚弄广大的股民,真是让人心惊,心寒。

           那么这种ndm-1会有多可怕呢?其实还是相当可怕的。首先就目前所知的携带菌株克雷伯氏肺炎菌和大肠杆菌而言,如果在医院不知道患者所感染的菌株是携带NDM-1的,那么一般就会针对患者的症状使用广谱抗生素,但是这是无效的,尤其是克雷伯氏肺炎菌对人致病性较强,是重要的条件致病菌和医源性感染菌之一。因为目前临床还不具备检测克雷伯氏肺炎菌是否携带NDM-1的能力,那么如果没有及时检测出这种携带NDM-1的病菌,而在大规模使用广谱抗生素使用无效的情况下,携带ndm-1的克雷伯氏肺炎菌很有可能会形成类似流感瘟疫的大流行的罪魁祸首。

           以上仅仅说的是目前所知道的携带NDM-1的克雷伯氏肺炎菌可能造成的后果,现在还是否存在其他致病菌株也是携带NDM-1呢?我们是无法得 知的。因为携带抗性的质粒是可以在不同菌种间转移的,目前发现携带NDM-1的菌株仅仅是克雷伯氏肺炎菌和大肠杆菌,以后会有多少种致病菌携带NDM-1,我们是无法知道的。这种先例不是没有的,文章最开头提到的两种超级细菌之一vre就有这种现象吗,在临床上一部分病例在感染VRE前就出现了耐药葡萄球菌生长。专家由此推测,有可能是葡萄球菌把其耐药质粒基因传播给肠球菌,从而产生VRE。可以这样想象,NDM-1可能会造就更多种类的类似VRE的细菌出现。  

           以上对此的解释就是,如果这种病菌大规模流行的话,现有的任何药物都不能筛选出对经过这种ndm-1质粒转录过的细菌特别有效的抗生素。注意,是没有特别有效的抗生素,目前Tigecycline和Colistin对现有的携带NDM-1的克雷伯氏肺炎菌和大肠杆菌还是有一定效果的。但是这种被西方医学体系判定为无药可解的在中药体系中不是无药可治的。中药对很多致病菌的治疗机制至今不能为西方医学所解释。历史的经验告诉我们,无论是sars还是甲流,中药总有更好的疗效,如果NDM-1携带菌能够掀起一场瘟疫浩劫,相信我们博大精深的中医依旧是能够创造西医体系不能解释的奇迹的。    

           说了这么多,下面就说说这次超级病菌来袭,会对股市可能造成的影响。一般要分为几个阶段.    

           第一阶段,当然是特效针对药啦–Tigecycline和Colistin ,生产这些药物的上市公司,最有可能会收到最大的实惠。资金会首先关注这些股票。    

           第二阶段,如果出现大流行,那么好的预防措施是什么呢?对,这个阶段,个人消毒用品和公共消毒用品,以及大众耳熟能详的广谱抗病毒中药饮剂,比如说板蓝根等将会需求大增。这累上市公司将会接到很多订单,尤其是生产一些高级消毒口罩和消毒设备,符合出口标准的,将会更符合炒作需要。   

           第三阶段在出现大流行的同时,将会出现大量的试剂检测需求,也就是说区别普通致病菌和携带NDM-1致病菌的检测试剂,这时,一旦某家厂商宣布成功研制出检测试剂可以临床应用,它的收益将是非常可观的,国内生产生物检测试剂的上市公司屈指可数,大家自己进行寻找。   

           第四阶段,经过大规模的中药临床实验,确定了某中成药是这种流行瘟疫的特效药,这个公司无论再烂,也将成为市场的金凤凰,但是前提是只有确定了这家公司的中成药的唯一性,如果是一种能够广泛生产不存在技术壁垒和专利的广谱中成药,则是要快速确定此中成药生产份额最大的上市公司和盘子最小的上市公司。   

           以上是我对可能出现的“超级病菌”的个人认识和炒作思路的规划,熟悉我的人都知道,去年在甲流的炒作中,我是完全的踏对了节奏,从时间上,第一次甲流炒作结束后,我准确的预言了秋季甲流的大爆发,让很多人从6月份就开始布局甲流题材。从题材分布上从试剂盒,到疫苗,最后到第三版中药治疗方案公布后的中药炒作,无一不是获利丰厚,希望这次依旧能够把握住股市的脉络,获得良好的收益。         

           呵呵,确实很看不惯所谓的专家们,今天看涨,明天看跌,上午看涨,下午看跌,草根的散户们盯着网站,电视,报纸,跟着这个股神,那个股仙,被搞的晕头转向,五迷三道。但是这些专家又说准了几次呢?说准一次就尾巴翘到了天上去了。什么大牛市准确预测了几年,什么死多头,空军司令,很多所谓的专家除了玩弄广大股民的心理之外,没有其他的爱好。我想很多在广大的股民中誓死追随的专家更是一个合格的社会心理学家而不是一个实际的股市操盘者,因为他们更了解大众的心理需要是什么?股民的心理需要才是他们的服务,他们会一直喊空或者一直喊多,每当大盘有涨跌,迎合了一部分股民的心理需要和他们的观点时,股民就会觉得这专家很神奇,于是这些专家也会叱咤风云,却不知一将功成万骨枯啊,多少误导的散户撒出了白花花带着血汗的银子。

           我不是专家,我就是草根,但是很多时候我对大盘当天的高低点预测均在一两个点范围之内,有的时候一个点位都不差,敢问哪个无良的专家可以和我pk下?

           本来文章的结尾,不是想写这些所谓的专家这部分的,但是写着写着,想到一些无良的专家,想到一些以讹传讹的报道,就欲罢不能,收不住笔了。以上所指专家均为一些害群之马,还是有不少为国为民的真正的专家们默默的做着贡献,又扯远了,就此收笔打住,博各位读者一笑耳。

           最后再郑重的说一句,请对超级病菌以及其他各种题材做出误导,误报的分析师和媒体们自重,草根里也有敢说话的明白人,股市的散户们是最可怜的,不要再忽悠他们了。

           《柳叶刀》所发超级细菌原文下载

          http://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(10)70143-2/fulltext

           柳叶刀官网  http://www.thelancet.com/

 

 

Background

Gram-negative Enterobacteriaceae with resistance to carbapenem conferred by New Delhi metallo-β-lactamase 1 (NDM-1) are potentially a major global health problem. We investigated the prevalence of NDM-1, in multidrug-resistant Enterobacteriaceae in India, Pakistan, and the UK.

Methods

Enterobacteriaceae isolates were studied from two major centres in India—Chennai (south India), Haryana (north India)—and those referred to the UK's national reference laboratory. Antibiotic susceptibilities were assessed, and the presence of the carbapenem resistance gene blaNDM-1 was established by PCR. Isolates were typed by pulsed-field gel electrophoresis of XbaI-restricted genomic DNA. Plasmids were analysed by S1 nuclease digestion and PCR typing. Case data for UK patients were reviewed for evidence of travel and recent admission to hospitals in India or Pakistan.

Findings

We identified 44 isolates with NDM-1 in Chennai, 26 in Haryana, 37 in the UK, and 73 in other sites in India and Pakistan. NDM-1 was mostly found among Escherichia coli (36) and Klebsiella pneumoniae (111), which were highly resistant to all antibiotics except to tigecycline and colistin. K pneumoniae isolates from Haryana were clonal but NDM-1 producers from the UK and Chennai were clonally diverse. Most isolates carried the NDM-1 gene on plasmids: those from UK and Chennai were readily transferable whereas those from Haryana were not conjugative. Many of the UK NDM-1 positive patients had travelled to India or Pakistan within the past year, or had links with these countries.

Interpretation

The potential of NDM-1 to be a worldwide public health problem is great, and co-ordinated international surveillance is needed.

Funding

European Union, Wellcome Trust, and Wyeth.

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