如何看待马兜铃酸可能导致肝癌的论文

作者:岑少宇

阅读正文前先了解小知识:什么是马兜铃酸

维基百科这样解释:马兜铃酸(英语:Aristolochic acids,简称AAs)也被称为马兜铃总酸、增噬力酸或木通甲素,是一类具有强烈致癌性和肾毒性的硝基菲羧酸。这类有机化合物天然存在于诸如马兜铃属(Aristolochia)及细辛属(Asarum)等马兜铃科植物中,而这些植物曾广泛地被用作中草药。此外,依靠吸食这类植物生存的蝴蝶体内也有马兜铃酸。马兜铃酸Ⅰ是最常见的一种马兜铃酸类化合物,它可在几乎所有马兜铃属植物中发现,并常与马兜铃内酰胺(aristolactams)共存。
     马兜铃、关木通、天仙藤、青木香、广防己、汉中防己、细辛、追风藤、寻骨风、淮通、朱砂莲、三筒管、杜衡、管南香、南木香、藤香、背蛇生、假大薯、蝴蝶暗消、逼血雷、白金果榄、金耳环、乌金草等药材含马兜铃酸。
      利用热二甲基甲酰胺水溶液中萃取获得的马兜铃酸为有光泽的褐色片状结晶,利用甲醇萃取获得的马兜铃酸则为橘黄色棒状结晶。马兜铃酸类化合物味微苦,可溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮、冰醋酸、苯胺或碱液,微溶于水,几乎不溶于苯或二硫化碳,熔点介于281-286℃之间(约于286℃分解)
如何看待马兜铃酸可能导致肝癌的论文
一篇关于马兜铃酸可能导致肝癌的科研论文,在发表几天内激起热议。照理说,马兜铃酸不应该得到这样的“礼遇”。毕竟它可以导致严重肾脏疾病,甚至最终引发泌尿系统肿瘤,都算是公认的事实。现在多了个致癌嫌疑,真不值得大惊小怪的。
原因无他,背后是中医黑与中医粉的激烈互掐。
马兜铃酸的这组研究到底说了什么?
在吃瓜看互掐之前,还是有必要先了解下这个互掐的战场。虽然引爆舆论的是一篇论文,但整个战场是这个研究组两篇文章中的一系列实验。
作者在2013年发表文章,通过对几十例与马兜铃酸有关的上尿路上皮细胞癌(UTUC)病例进行全基因组测序,首先证明马兜铃酸即使在一类致癌物中也是个狠角色,导致的突变数量很多。
其次比较了两种典型癌症(幽门螺杆菌导致的胃癌和麝猫后睾吸虫导致的胆管癌)与UTUC的突变情况,发现后者独树一帜,A到T的突变很多,于是认为这是一个“指纹特征”(signature)。
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左起:UTUC的全基因组突变、UTUC的外显子突变、幽门螺杆菌导致的胃癌与麝猫后睾吸虫导致的胆管癌外显子突变
再用离体的施加马兜铃酸的细胞学实验,证明能观察到类似的A到T的大量突变,认为足以验证马兜铃属植物的诱变性与肾毒性。
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而小鼠体内的实验,则证明喂食马兜铃酸会导致肾脏异常,与人类的病例相似。但研究人员没有对小鼠的组织测序。
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当时,他们已经运用了这个结果,对肝癌进行筛查,在93例中,发现11例强的A到T突变特征,19例弱特征,认为这11人有可能与马兜铃酸有关。但这个强弱呢,只是简单定了个标准。
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而在今年的论文中,先研究了台湾地区的98个肝癌病例,单从该地区看,病例没有多少增加,但作者们开发了一个名为mSigAct的软件,可以先计算没有马兜铃酸“指纹”的假设,再处理有“指纹”的假设,最后比较两个假设。至于为什么要开发这个软件,是因为在测序分析中常用的非负矩阵分解(NMF)算法不支持有无“指纹”的统计推断。
还有一项新突破,就是比较了各地区的1400例肝癌患者数据,得出中国大陆与台湾地区肝癌患者发现马兜铃酸“指纹”的比例高于其他地区。
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此外,作者还研究了马兜铃酸“指纹”在已知的癌症驱动基因中的情况。
这串马兜铃酸研究靠谱吗?
许多评论者都指出了研究存在的问题,很突出的一点是逻辑链。细胞实验证明马兜铃酸能够产生A到T“指纹”,但不等于所有的这类“指纹”都由马兜铃酸产生。比较的癌症那么少,是否能排除其他癌症产生类似“指纹”的可能性?
透过中医粉与中医黑之间的硝烟,不难看出,这里逻辑链的“问题”,更准确地说是如何看待现代科学的问题。
要发现这个所谓的“问题”并不难,甚至普通人都行,但如何解读,就有三个方向:中医粉为了批驳论文,态度往往是痛打;中医黑的态度则可能故意无视,避而不谈任何问题,只是“科普”论文的结果。
那么第三种呢?就是承认现代科学“永远在路上”的特性,认识到在绝大部分情况下,科学研究都不可能完成“排他”的任务,而只是逐步接近“真理”。
现在研究指出马兜铃酸可能的“指纹”,就是有益的、最前沿的探索,至少当得起一个“interesting”的评价。
文章的结论也是目前可以接受并的结果,如果发现有任何其他因素能够产生类似“指纹”,那就应该通过论文来说话,科学就是这样一点点进步的。
同样地,开发软件未必就是玩统计游戏,而是希望比起简单列几项条件筛选,能得出更可靠的结果。
小鼠实验没有提及测序确实是个遗憾,如果做了测序,没有得到“指纹”,却故意在文中不提,这可能有“学术不端”之嫌,但并无实据。还有细胞学实验,作者使用的马兜铃酸浓度、培养时间等都受到了一些网友的质疑。
我想这里也反映出学术圈急躁的毛病。如果在几十年前,研究者可能会沉下心来,写出一篇洋洋洒洒的文章,而不是隔几年发一篇,自我引用前文;文章里也会有更靠谱的细胞学和活体试验,毕竟这些都要反复尝试,人力、物力方面都有很高的要求,也需要更多的跨学科合作。
相信很多关心科学发展的人,都希望能够改变学术圈的风气,但也要看到,目前看似急功近利的倾向,也是学科发展的“进化痕迹”,如果没有这样的变化,或许科学的发展也不会像现在这样突飞猛进。
总之,种种质疑都难以否认这些研究是前沿的成果,虽然需要继续跟进完善,但也难以完全推翻。
面对未来更多的“马兜铃酸”,中医怎么办
对于并不完美的研究,公共政策制定是否应该参考?这更多地恐怕不是科学问题,而是社会问题,是公共管理的利弊权衡。因为接触致癌物有点像抽奖,多抽“中奖”几率会增加,所以有些人主张宁可“错杀”。自然,也有些人不同意,希望有更坚实的结果再改变政策。
好在马兜铃酸因为早就被证实对泌尿系统有毒性,所以在政策上应该没有这么大的争议。但不巧夹在中医粉和中医黑之间,还是逃不掉一顿口水。
中医粉认为已经禁了若干含马兜铃酸的药物,够与时俱进了,反对者则批评没有禁全。中医粉再辩称很多药物本来就不用,或者表示早已对相关药物有所警觉、用量很少,反对者则会举出一些中医对马兜铃酸的危害不以为然的例子。
同样地,如果停留在这样的口水里,这次马兜铃酸争议的价值就要大打折扣。
对中医最致命的一点来说,绝大部分的毒理、药理研究,都是通过现代化学、生物学的方法进行的。根据传统“理论”或许可以开发出新的方子,即使不了解细胞、基因层面的机理,也可以得到临床上有效的结果,这当然存在理论上的可能性。
但即使如此,现在鉴定有效与否,最靠谱、明确的结论还得依托现代统计学,哪怕传世方子依托的也只是“经验”,未必能排除假阳性等陷阱。没有重新的检验与发展,只能沦为循证医学的低级别证据。
至于毒理、药理往往不得不深入细胞乃至基因层面,因此几乎不可能从中医传统“理论”出发,取得什么新进展,最多是用现代科学解开谜团,在此基础上,再用传统“理论”去“套”。
如果人们对中药的研究越来越深入,如何面对得到的结果?很有可能,机理完全不同、表象相似的现象,被中医“理论”统称为一个东西;或者相反,中医认为不同的东西,却有相似的本质,如何修正“理论”去调和?
每个新解开的机理是否都能用传统“理论”成功地“套”上去?为了“套”结果,“理论”会不会成为打满补丁的破褂?
可有些“资深中医粉”没有这样的烦恼,比如坚持认为,伤肝(或其他有较强副作用)的“西药”更多,中药伤肝(或其他较强副作用)的“主要原因”只是不懂、不精中医的人“不合理使用”、“超量使用”、“生药污染”等等。
现代药物确实有很多负面的例子,但不管从药理还是药剂制造,一直在发展完善,这些“资深中医粉”把几乎一切质疑归为实践问题,对理论不予反思的态度则着实令人担忧。
当然,这样的人在中医粉里不少,但在真正的中医界大概是少数。可中医界也有些人,不怎么关心现代技术的应用,对现代技术研究的结果避而不“套”,这样的话,传统“理论”会不会自然地渐渐消亡?但如果壮士断腕,不断砍掉某些“理论”,最后会不会砍得不剩什么,传统“理论”是不是同样要消亡?
中医的未来不在于粉或黑,不在于官方政策怎样导向,而在于如何解决上述问题。

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